Gutmikrobes in die dunderm is noodsaaklik vir goeie fisiese en geestelike gesondheid. Deur Kateryna Kon / shutterstock.com
Kan die kak van sommige kankerpasiënte die sleutel hou om sekere kankers in alle mense te behandel?
Wat het kanker met skaap te doen? In die afgelope paar jaar het navorsers regoor die wêreld, insluitend ons, besef dat die darmbakterieë - wat ons die maagmikrobiome noem - van kankerpasiënte die sleutel tot die verbetering van kankerterapies vir pasiënte kan hou. Presies hoe dit gebeur, is onduidelik, maar kan gekoppel word aan die vermoë van dermbakterieë om ons natuurlike immuunresponse te verhoog.
Die gut mikrobiome bestaan uit die hele versameling mikroörganismes wat in die spysverteringskanaal woon. maar onlangse navorsing stel voor dat die mikrobes in die ingewande dalk nie ledige omstanders sal wees nie. Inteendeel, hulle kan krities wees om pasiënte te help reageer op nuwe dwelms genaamd "immuunkontrolepunt inhibeerders" wat immuunselle help om tumorcelle te herken en aan te val. My doel as onkoloog wat in melanoom spesialiseer, is om nuwe benaderings te ontwikkel om gevorderde kanker te behandel, veral by pasiënte wie se kanker nie reageer op hierdie andersins kragtige immunoterapieë nie. Vir hierdie doel het ons besluit om te ondersoek of sekere tipes mikrobes die effektiwiteit van immuunkontrolepunt-inhibeerders kan verhoog en 'n unieke ontwerp ontwerp kliniese toets om te toets of die darmmikrobioom die doeltreffendheid van hierdie medisyne in melanoompasiënte beïnvloed.
Die intestinale mikrobiome en kanker immunoterapie
Die mediese gemeenskap weet al lank dat hoewel die immuunstelsel kankerselle kan "sien", word dit dikwels nie vernietig nie. Dit gebeur omdat kankers van die immuun selle wegkruip, en sodoende die natuurlike anti-kankerreaksies wat tipies deur die immuunstelsel gegenereer word, ontduik. Kanker oorproduceer proteïene soos PD-L1 wat hulle op hul oppervlak vertoon om immuun toesig te ontsnap. Die kankerselle gebruik die PD-L1 proteïen om die immuun selle in wese te laat sak.
PD-1 en PD-L1 inhibeerders blokkeer die interaksie tussen PD-L1 op die kankersel en die PD-1-reseptor op die immuunselle van die liggaam. Dit stel die immuunstelsel in staat om hierdie krankzinnige kankerselle te herken en dood te maak.
Hierdie bevindinge was die gevolg van dekades van pynlike werk deur wetenskaplikes regoor die wêreld, insluitend Tasuku Honjo in Japan en James Allison saam met Arlene Sharpe en Gordon Freeman in die Verenigde State. Hul werk het wetenskaplikes toegelaat om dwelms soos die sogenaamde PD-1- en CTLA-4-inhibeerders te ontwikkel wat die liggaam se natuurlike immuunstelsel help om kanker as 'n vreemde entiteit te herken en sodoende 'n golf van T-selle wat kankerselle herken en doodmaak.
Hierdie revolusionêre agente het sommige gevorderde kankers omskep in 'n chroniese siekte; In melanoom lewer PD-1 inhibeerders langdurige antwoorde in 30-40 persentasie pasiënte. Hierdie middels werk egter nie in die ander 60-70 persent van melanoom pasiënte vir a veelvuldige redes, insluitend om nie die regte mikrobes in die ingewande te hê nie - 'n toestand wat bekend staan as "derm dysbiose".
Hoe beïnvloed bakterieë in jou maag die immuunstelsel? Dit blyk dat dit ingewikkeld is. Die "gut mikrobiome" bestaan uit ongeveer 100 triljoen mikrobiese selle wat meer as alle menslike selle in die liggaam uitsteek en 'n ekosisteem vorm wat gasheerfisiologie, voeding, metabolisme en immuunfunksie beïnvloed. Werk deur verskeie vooraanstaande groepe insluitend Gustave Roussy, die Universiteit van Chicago, die MD Anderson Cancer Centre en die Universiteit van Texas in Dallas stel voor dat nie die korrekte foute kan hê waarom die PD-1 inhibeerders nie ten minste by sommige pasiënte werk nie.
Die intestinale mikrobiome en kanker immunoterapie
Hierdie illustrasie toon vier van die duisende spesies wat die dunderm besit en die 'gut microbiome' vorm. Deur Kateryna Kon / shutterstock.com
Ontleding van darmbakterieë is harde werk. In al die gepubliseerde studies het navorsers ontlasting van die voorkoms van kankerpasiënte voor en na PD-1-immuunterapie verkry. Hulle het die genome van die bakterieë opgesom om hul identiteite uit te vind. Daarna het hulle verskillende berekeningstegnieke gebruik om die presiese spesies in elk van die verskillende stoelmonsters te bereken, en om die relatiewe diversiteit en oorvloed van bakteriese spesies tussen responders (wie se gewasse gekrimp het) en nierespondente pasiënte te bepaal. Verskeie studies ondersoek die effek van die toediening van fekale materie van menslike responderpasiënte aan muise wat draers het, en het getoon dat die muisgewasse regresseer - wat daarop dui dat sommige elemente in die kak die behandeling van kanker fasiliteer.
Toe ons hierdie data sien, het ons gewonder of die toediening van mikrobes wat deur respondente verkry is, via 'n fekale oorplanting kan tumore verminder deur die balans van mikrobes in die maag te verbeter, net soos in die tumordraende muise. Ons was veral nuuskierig of die benadering gebruik kan word om pasiënte te behandel wat nie reageer op anti-PD-1 immunoterapie nie. Alhoewel die verskillende groepe, insluitende ons s'n, stoelmonsters van pasiënte met kanker bestudeer het, het die bakteriese spesies wat met responderende pasiënte geassosieer word, van studie tot studie gevarieer. Dit kan wees as gevolg van tegniese verskille in die manier waarop hierdie monsters versamel en ontleed is; maar dit onderstreep ook die probleme wat inherent is aan die ontleding van of 'n enkele bakteriese spesie of 'n groep bakterieë verantwoordelik was vir die bemiddeling van hierdie effekte.
Maar om uit te vind die presiese bakterieë (of groep bakterieë) wat verantwoordelik is vir hierdie effek, kan lank duur. Daar is 10-100 trillion bakterieë in die menslike derm - aansienlik meer as die Verenigde State skuld plafon vanaf 2018. Eksperimentering met 'n enkele spesie op 'n slag kan dekades neem. In plaas daarvan het ons besluit om "bakteriese cocktails" te gebruik wat afgelei is van die fekale kwessie van kankerpasiënte wat buitengewoon goed gedoen het op PD-1-behandeling.
Hierdie benadering leen insigte uit die mikrobiese wêreld, veral die belangrikheid van funksie oor identiteit: dit beteken dat wat 'n bepaalde mikrobe of versameling mikrobes doen, belangriker is as sy identiteit.
Eerste-in-mens verhoor
In ons eerste-in-mens verhoor, ons versamel die darmmikrobioom van pasiënte wie se kankers buitengewoon gereageer het na anti-PD-1 immunoterapie. Hierdeur genereer ons 'n fekale mikrobiologiese oorplanting - "FMT," of bloot 'n poepoorplanting. "
Ons kies pasiënte wie se kankers nie gereageer het op anti-PD-1 immunoterapie nie. Na aanleiding van 'n biopsie van hul gewas, ontvang pasiënte dan hierdie "poop transplantation" via 'n kolonoskopie saam met 'n PD-1 inhibitor dwelm genaamd pembrolizumab. Fekale oorplanting word gevolg deur verskeie behandelings van pembrolizumab waarna die pasiënt se respons beoordeel word. Reageer pasiënte gaan voort om die geneesmiddel te ontvang om twee jaar van terapie te voltooi.
Skakels tussen die bakterieë wat ons geïsoleer het en sekere dieetelemente het ons daartoe gelei om ook dieetinsette te monitor in beide hierdie studie en pasiënte wat immunoterapie ontvang.
Fekale oorplantings is hoogs effektief in die behandeling van potensieel dodelike Clostridium difficile infeksies. Navorsing wat daarop dui dat intestinale disbiose ander siektes kan onderliggend het, het 'n gasheer van fekale oorplantingsstudies in ander siektes geskep wat wissel van inflammatoriese derm siektes om vetsug en ent-versus-gasheer siekte, en selfs in outistiese pasiënte met gastro-intestinale afwykings.
Maar, behalwe ons studie, is daar net een ander studie by die Saba-mediese sentrum in Israel Dit is die toets van hierdie benadering om gevorderde kanker te behandel.
Ons weet nie of die mikrobiome manipuleer gevorderde melanoom kan behandel nie. Ons hoop egter dat ons navorsingspogings die wetenskap agter die mikrobiome in kankerpatiënten sal stimuleer wat immunotherapie ontvang en nuwe bande tussen kanker, reaksie op kankerimmunoterapie en die intestinale mikrobiome ontdek, insluitend die faktore wat dit kan beïnvloed soos dieet en oefening. Jou kak kan vir hierdie poging noodsaaklik wees. Oorweeg dit om 'n monster aan ons te skenk.
Oor Die Skrywer
Diwakar Davar, Assistent Professor in Geneeskunde, Universiteit van Pittsburgh
Hierdie artikel is oorspronklik gepubliseer op Die gesprek. Lees die oorspronklike artikel.
Verwante Boeke:
at InnerSelf Market en Amazon
